Palazzo San Giorgio a fost timp de secole centrul maritim si comercial din Genova, si se afla in centrul portului medieval. Cladirea a fost construita in 1260, ca prima cladire publica din Genova. Edificilul a fost comandat de capitanul poporului Guglielmo Boccanegra. La sfarsitul secolului al XIII-lea, Marco Polo, un prizonier al Republicii Genova, a fost incarcerat aici. In timpul perioadei de detentie, navigatorul venetian a dictat lui Rustichello Pisa celebrele sale memorii de calatorie, publicate mai tarziu sub titlul Il Milione.

Dupa ce o perioada a folosit ca sediu al primariei, la mijlocul secolului XV, palatul a fost achizitionat de catre Banco di San Giorgio - una dintre cele mai vechi banci din Genova - care administra datoria publica a orasului Genova, devenind sediul bancii. In secolul al XIV-lea Palazzo San Giorgio a devenit sediul vamilor si loc colectare a taxelor si impozitelor. In 1570 – datorita crestereii continue a activitatilor - cladirea a fost extinsa foarte mult spre port, o noua cladire fiind adaugata in partea de est.

La sfarsitul secolului XIX, complexul de cladiri a fost restaurat de Alfredo D'Andrade, director al Oficiului pentru Conservarea monumentelor din Piemont si Liguria, care a reconstruit cele mai importante spatii: Sala del Capitano del Popolo, Manica Lunga si Manica Corta. Decoratiunile fatadei dateaza din 1912 si sunt lucrarile lui Ludovico Pogliaghi. Incepand cu 1903, Palatul San Giorgio este sediul Portului din Genova.