Palazzo Piccolomini este situat in Via di Sotto Banchi si este una dintre putinele cladiri construite in stil florentin renascentist, cu siguranta, cel mai frumos palat renascentist din oras. Construita de James si Andrea Piccolomini, nepotii lui Enea Silvio Piccolomini (Papa Pius al II-lea), cladirea a fost, probabil, proiectata de Bernardo Rossellini, un arhitect de frunte al timpului, iar munca - inceputa in 1469 - au fost dirijata de Pier Paolo Porrina.  Cladirea aminteste de Palazzo Rucellai, un palat florentin proiectat de Leon Battista Alberti si de Palazzo Piccolomini din Pienza Rossellino.

Fatada palatului este armonioasa si este incoronata de un cornisa eleganta, decorata cu bratele Piccolomini. In curte stau carnize frumoase sculptate de Marrina in 1509.

In anul 1858, Palazzo Piccolomini a gazduit Arhivele Statului, unele dintre cele mai bogate din Italia, cu documente vechi de valoare enorma. In plus, Palazzo Piccolomini gazduieste Museo delle Tavolette di Biccherna, care afiseaza o colectie unica in lume: tablete din lemn pictat - sunt expuse 105 tablete de Ambrogio Lorenzetti, Francesco di Giorgio Martini, Beccafumi Domenico etc.