Istoria Muzeului de Istorie Regionala din Vitebsk incepe in secolul al XIX-lea, cand in anul 1868 orasul a deschir portile primului sau muzeu prin intermediul Comitetului Statistic Guvernamental. In 1918 Muzeul Guvernamental din Vitebsk a fost creat cu ajutorul donatiilor lui A. Brodovskiy din colectia sa privata. In anul 1924 Muzeul Departamentului Belgos s-a deschis, ingloband colectiile anterioare ale Muzeului Arheologic Bisericesc, Muzeului Comisiei Arhivale din Vitebsk, Muzeului de Istorie al Comitetului Statistic din Vitebsk si colectiile private ale lui V. Fedorovich si A. Brodovski. De asemenea in 1924, s-a mutat in locul de astazi din cadrul vechii Primarii, a carei arhitecturi din secolul al XVIII-lea este un simbol pentru Vitebsk.

Muzeul contine peste 200000 de articole, printre care expune: brevete din secolul al XVIII-lea, carti din secolele XVII si XVIII, arme din Razboiul Patriotic din 1812, o colectie de broderii din secolele XVIII si XIX, precum si multe articole din Al Doilea Razboi Mondial. De interes sunt si colectiile numismatice, de arme antice si obiecte masonice. In sectia de arta exista opere ale lui Ilya Repin, Isaac Levitan, Ivan Shishkin, Eduard Khrustki, Makovski, Yehuda Pen precum si lucrari ale artistilor moderni din Vitebsk.

In afara de muzeul principal din cadrul vechii cladiri a Primariei, muzeul include si o serie de afiliati artistici si literari, precum si muzee cu colectii private, Muzeul Conacului Ilya Repin „Zdravnevo”, o expozitie in fosta inchisoare Sicherheitsdienst dedicata patriotilor din Vitebsk.
 
Muzeul Literar cuprinde expozitii cu carti si ilustratii vechi, precum si scrisori, fotografii, portrete si obiecte a numerosi autori. Expune de asemenea legende locale si lucrari ale artistilor cunoscuti a caror viata si creativitate au fost legate de Vitebsk.

Muzeul Patriotilor din Vitebsk se afla in celulele fostei inchisori naziste Sicherheitsdienst, care a functionat intre 1941 si 1944. Documentarul fotografic si materialele expuse spun povestea orasului in perioada ocupatiei si a patriotilor torturati acolo cum ar fi Vera Khorunzhaya.

Muzeul Colectiior Private cuprinde colectii private cum ar fi monede bieloruse, medalii rusesti, medalii comemorative sovietice, precum si premii ale diferitelor tari straine.

Muzeul Conacului „Zdravnevo” prezinta viata si arta lui Ilya Rapin care, intre 1892 si 1902, a organizat sesiuni de vara in conacul de la tara „Zdravnevo”. In interiorul conacului exista reproduceri ale picturilor artistului, precum si scrisori, documente si cateva articole originale ce au apartinul familiei aestuia.

Muzeul Artistic pune in valoare o colectie unica si diversificata ce consta in mai mult de 7000 de articole. Printre acestea se afla colectii de icoane, picturi, schite si sculpturi din arta populara si decorativa. Mandria muzeului o reprezinta operele lui Yehuda Pen, primul profesor al lui Marc Chagall.