Invatamantul superior de la Debretin are o istorie ce porneste undeva in secolul XVI. Colegiul Reformat a fost infiintat in anul 1538, si a avut un rol deosebit in conservarea si dezvoltatea culturii si educatiei din Ungaria. In anul 1912 ia nastere Universitatea Regala din Ungaria. Noua Universitate avea trei mari sectiuni – teologie, drept si stiinte umane. Ulterior, a fost infiintata si o scoala medicala. Primele cursuri ale Universitatii debuteaza in septembrie 1914.

Unele dintre facultati, cum ar fi cea de Arte, a functionat in cadrul Colegiului Reformat aproximativ 20 de ani. Facultatea de Medicina a devenit independenta in timpul Primul Razboi Mondial, cand a inceput constructia unui spital in oras. Ultimul rege ungar, Carol al IV-lea, a inaugurat cladirea spitalului in anul 1918, iar campusul Facultatii de Medicina a fost definitivat in urmatorii zece ani.

In anul 1921, Universitatea purta numele lui Istavan Tiszam, fost prim ministru al Ungariei.

In mai 1932 este inaugurata noua cladire a Universititii, cea mai mare din oras, construita in stil neobaroc. O atentie deosebita merita holul principal care are un tavan de sticla situat la 29 m inaltime. Universitatea este dotata cu o biblioteca impesionanta ce contine peste 6 milioane de volume, fiind a doua mare biblioteca din Ungaria. Dupa al Doilea Razboi Mondial si, in special, in perioada 1945-1959, Universitatea trece prin profunde schimbari. Facultatea de Teologie se reintoarce la Colegiul reformat, iar Facultatea de Medicina devine o Universitate de sine statatoare. Cursurile Facultatii de Drept sunt intrerupte si numerosi profesori sunt expulzati din Universitate.