Biserica Santo Domingo, fondata in 1534, este cea mai veche biserica din Cartagena. Structura originala din piatra terminata in 1551, a fost atat de grav avariata de piratii condusi de Sir Francis Drake in 1586, incat a fost necesar sa se construiasca o noua biserica.

Biserica Santo Domingo are un interior spatios dar rece, cu o nava centrala impunatoare cu coloane masive din piatra si un altar din marmura. Cei mai multi calatori aleg sa petreaca mai mult timp in Piata Santo Domingo, chiar in fata bisericii, pentru a se bucura de un pic de odihna si relaxare. Inconjurata de unele dintre cele mai frumoase cladiri ale orasului, piata este de asemenea un magnet pentru furnizorii de suveniruri.