Nucleul initial al Catacombelor din San Gennaro, Napoli, care acum corespunde vestibulului inferior, a fost dezvoltat in jurul mormantului unei familii instarite (al carui nume ramane necunoscut din cauza pierderii materialului epigrafic), datat in secolul al II-lea. Acest mausoleu, care a fost donat comunitatii crestine din Napoli, constituie prima camera de la etajul inferior, care in secolul al treilea a primit ramasitele pamantesti ale lui Sant'Agrippino, Episcop de Napoli, devenind un loc de cult pentru cel care era considerat primul patron al orasului.

Dupa construirea mormantului Agrippino si a unei bazilici, din care doar absida si unele mozaicuri au mai ramas, Episcopul Giovanni a mutat aici ramasitele lui San Gennaro (dupa martiriul sau in anul 305 cand a fost ingropat in Marciano Agro). De atunci catacombele au devenit un centru de cult pentru San Gennaro, catacombele luand cu timpul numele sau. Aceasta devotiune a condus la o dezvoltare extraordinara a catacombelor: mormintele s-au inmultit, ambulatoriile au fost prelungite, lacasuri noi au fost sapate si decorate. Intre 762 si 764 in catacombe a locuit Episcopul Paul al II-lea, alungat din Napoli de filobizantinii care urmau politica religioasa iconoclasta de la Constantinopol. Paul a construit atunci in vestibulul etajului inferior al catacombelor o cristelnita.

In 831 printul lombard Sicone I, dupa asediul orasului Napoli, a profitat de ocazie pentru a intra in posesia moastelor lui San Gennaro, pe care le-a luat in orasul sau natal Benevento.

In secolele IX – X catacombele au devenit locul de inmormantare a unor duci napolitani, inclusiv Caesarie de Napoli (878).

Dupa furtul relicvelor lui San Gennaro si transferul ramasitelor sfintilor episcopi din oras, catacombe au fost abandonate. Intre secolele XIII – XVIII catacombele San Gennaro au fost neglijate si devastate.

In timpul celui de-al Doilea Razboi Mondial catacombele au fost adaptate si utilizate de populatia din Napoli ca adapost.

In 1969 Cardinalul Arhiepiscop de Napoli Corrado Ursi au reamenajat catacombele, a inaugurat noua intrare, si a comandat o noua campanie de sapaturi (1971-1973) sub indrumarea lui Umberto Maria Fasola.

Intrarea in catacombe se afla in prezent in apropierea bisericii dell'Incoronata a Capodimonte si are o scara care duce direct la nivelul al doilea; aici se afla cel mai vechi portret cunoscut al Sf. Gennaro. Printr-un pasaj cu trei arcade se ajunge la bazilica sculptata in tuf, unica in stilul ei arhitectural.